Itaconato confere tolerância à ativação tardia do inflamassoma NLRP3



Olá, nessa semana iremos apresentar um paper publicado no ano de 2021 denominado “Itaconate confers tolerance to late nlrp3 inflammasome activation” traduzindo, “Itaconato confere tolerância à ativação tardia do inflamassoma NLRP3”.

Nesse estudo foi demonstrado a relação do metabólito regulatório itaconato com o inflamassoma NLRP3. Para isso, foram realizados experimentos in vitro com macrófagos selvagens (WT) e nocautes para o gene Irg1, relacionado com a produção da enzima Aconitato Descarboxilase 1, que por sua vez, é responsável pela produção do itaconato.

Na literatura já é conhecido o fenômeno da tolerância em macrófagos, onde após sucessivos estímulos estes se tornam não responsivos ao LPS. Os autores verificaram que os macrófagos Irg1 -/-, foram capazes de secretar IL-1β e clivar a caspase-1 e Gasdermina-D (GSDMD), ao contrário dos WT tolerizados, indicando o papel do itaconato em induzir a tolerância nessas células.

No entanto, os níveis de pró-IL-1β e presença de punctas de ASC se mantiveram semelhantes nos diferentes genótipos, indicando que o itaconato atua “downstream” à montagem dos inflamassomas.

A adição de itaconato às células Irg1-/- resgatou o fenômeno da tolerância, mais uma vez, demonstrando a importância do papel dessa molécula.

Também é conhecida a relação de óxido nítrico sintase (iNOS) na tolerância do inflamassoma NLRP3 em macrófagos. Dessa forma, o artigo em questão buscou descobrir se haveria algum tipo de ligação entre iNOS e itaconato. O que puderam observar nos experimentos, é que os macrófagos Irg1-/- produziram mais NO e quando a iNOS foi inibida nessas células, houve uma maior ativação de NLRP3, demonstrando que uma sinergia entre iNOS e itaconato na inibição de NLRP3.

Ainda pensando em iNOS, o interferon tipo-I (IFN-I) está relacionado com a expressão dessa proteína, nesse contexto, foram realizados ensaios para observar o papel dessa citocina na inibição do NLRP3. Os resultados mostraram que na ausência de IFN-I há uma maior produção de IL-1β, corroborando com os dados anteriores.

Por último, os autores demonstraram que o itaconato atuaria induzindo uma modificação na Cys77 da GSDMD, o que impediria sua clivagem pela caspase-1.

Assim, esse artigo mostra a influência de metabólitos na inibição dos inflamassomas, mostrando a complexidade de sinais envolvidos na regulação dessas plataformas em diferentes contextos.


Referências:

BAMBOUSKOVA, Monika et al. Itaconate confers tolerance to late NLRP3 inflammasome activation. Cell Reports, [s. l.], 9 mar. 2021. DOI https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108756.

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