Global Immunotalks: "Cells and pathways in immunity" - Dr. Caetano Reis e Souza

Na segunda palestra do Global Immunotalks o Dr. Caetano Reis e Souza (Instituro Francis Crick), espoente no estudo das células dendríticas demonstrou as linhas de pesquisa de seu laboratório que investigam o papel de células dendríticas convencionais (cDC) na resposta imune ao câncer e a infecções. Primeiramente o grupo demostrou a importância das células dendríticas não apenas para interagir com linfócitos T, mas também na produção de citocinas e quimicionas que propiciam o controle tumoral. Alguns tipos de células tumorais tem mecanismos de escape do sistema imune induzindo a ativação de ciclo-oxigenases (COX) que por sua vez induzem Prostaglandinas (PGE), que paradoxalmente induzem vias inflamatórias, porém benéficas para o crescimento da célula tumoral enquanto ao mesmo tempo inibe vias inflamatórias como a dos interferons e outras vias clássicas de inibição tumoral. O grupo demonstrou que um subtipo da cDC, a cDC1 é importante para controle tumoral, uma vez que animais deficientes para o fator de transcrição que diferenciam estas células não são capazes de controlar tumores. Além disso, analisando amostras de tumores é notável a grande presença destas células cDC1 principalmente quando as células tumorais eram impedidas de produzir COX. A presença de cDC1 está fortemente associada com a presença de células NK (importante célula citotóxica para o controle de células tumorais ou infectadas). Em amostras de tumores em humanos (pele, mama, pulmão e cabeça e pescoço) foi visto o aumento da expressão dos genes relacionados às células cDC1 e NK e de quimicionas relacionadas (a saber: CCL5, XCL1 e XCL2). E de fato, o aumento da expressão dos genes de assinatura das dCD1 e NK estão correlacionadas positivamente com a maior sobrevivência dos pacientes. Sendo assim, o grupo demonstrou a importância da célula dendrítica no ambiente tumoral, tanto para ser apresentadora de antígeno no linfonodo drenante mais próximo, como produtora de citocinas que recrutam NK e precursoras de cDC1. Na segunda parte da palestra o Dr. Caetano nos mostrou como as células dendríticas residentes saem da medula óssea e chegam nos tecidos periféricos e como seria o nível de diferenciação destas células antes de chegarem ao tecido final. Ele mostrou que em estado fisiológico as células dendríticas precursoras (pre-DC) saem da medula e chegam nos tecidos, onde conseguem se proliferar e formam clusters de células em algumas regiões do tecido. As análises matemáticas comprovaram que a disposição das células não é feita ao acaso, mas que o fato das células semelhantes estarem clusterizadas sugere que estas células se depositam no tecido e conseguem proliferar no tecido não-linfóide. Além disso, usando marcadores específicos para cDC1 e cDC2 ele demonstrou que estas células são depositadas nos tecidos já tendo uma especificidade para ser de um subtipo. No entanto quando o organismo é retirado do estado normal, no caso deles foi induzida infecção por influenza, foi visto que além de aumentar o número de cDC's no pulmão, essas células agora se aglomeram de maneira aleatória. Ou seja cada cluster de aglomeração de cDC contem diferentes subtipos. Esse rearranjo pode-se estar relacionado à movimentação das DCs entre linfonodo e tecido e também ao aumento do recrutamento dessas células do sangue para o tecido. Além disso, na infecção, foi visto que as DC's estavam e maior parte aglomeradas no entorno do local da infecção (foci) e que o a presença de pre-cDC's no tecido sugere que o recrutamento destas células estava muito intenso, evento que o grupo chamou de "emercengy DCpoiesis". Por fim na ultima parte de sua palestra o prof. Caetano mostrou a importância do receptor DRNGR-1. Este receptor está presente nas células cDC, sendo um marcador para estas células. No subtipo cDC1 é ainda mais abundante. Inclusive a expressão de DNGR-1 também é um importante marcador para análise de sobrevida de paciente com câncer (assim como demonstado para os genes de assinatura de cDC-1 e NKs) O receptor DNGR-1 é um receptor transmembrana e bastante conservado entre espécies de mamíferos. Atráves de seu dominio semelhante à lectina é capaz de ativar semITAM's que por sua vez ativa Syk. O grupo demonstrou que a ativação de Syk é importante para promover a apresentação cruzada nas células dendritícas e assim, consequentemente, ativar células TCD8. O grupo mostrou que DNGR-1 é um receptor específico de recohecimento de células mortas, uma vez que seu ligante é o filamento de actina. O filamento em seu estado normal, polimerizado, encontra-se em forma de hélice e dentro da célula. A partir do momento que a célula morre e expõe o filmaneto para o meio extracelular e o filamento perde sua configuração tridimencional, o sítio de ligação de DNGR-1 fica exposto e disponível para ligar neste receptor. A presença de DNGR-1 é essencial no cotexto de morte de células tumorais, que permitem que a cDC ao fagocitar porções da célula morta, possa, através do engajamento de DNGR1, ativar Syk que promove a apresentação cruzada e consequentemente passa a apresentar antígenos desse tumor também para células TCD8 citotóxicas. O grupo ainda tem explorado melhor o mecanismo mediado por DNGR-1 e por Syk e têm visto que esse mecanismo de reconhecimento de DAMP baseado em reconhecer o citoesqueleto, possa ser um mecanismo bastante preservado evolutivamente e ser um tipo de "DAMP universal" através da evolução. Veja com mais detalhes a palestra completa do Dr. Caetano Reis e Souza (https://www.youtube.com/watch?v=Bub9DWKtKIw&t=490s) e acompanhe a série de palestras todas às quartas-feira às 13h (horário de Brasilia) no canal da Immunotalks.